Yeni bir çalışma, Huntington hastalığında hücre ölümünü tetikleyen DNA temelli mekanizmanın beynin neokorteks bölgesinde de görüldüğünü ortaya koydu.
Aynı süreç iki farklı bölgede
Broad Institute, Harvard Medical School ve McLean Hospital’dan bilim insanlarının yer aldığı ekip, Huntington hastalığında daha önce striatumda tanımlanan mekanizmanın neokortekste de geçerli olduğunu saptadı. Bulgular, sonuçları 28 Ekim 2026’da Cell dergisinde çevrimiçi yayımlanan çalışmada yer aldı.
Araştırma, hastalığa yönelik yeni geliştirilen ilaçların beynin yalnızca tek bir bölümünü değil, birden fazla bölgesini etkileyebileceğini düşündürüyor. Çalışmanın kıdemli yazarlarından Steve McCarroll, bu tür ilaçların hastalıkta iki büyük patolojiyi birden hedefleyebileceğini söyledi.
150 tekrar eşiği dikkat çekti
Bilim insanları, kalıtsal Huntingtin (HTT) geninde yer alan ve üç harfli DNA dizisi olan “CAG” tekrarlarının 40 ya da daha fazla kopyaya ulaştığında Huntington hastalığı riskinin yükseldiğini uzun süredir biliyordu. Ancak 2025’te yayımlanan çalışma, striatumda zararlı etkinin DNA tekrarları yaklaşık 150’ye çıktığında ortaya çıktığını göstermişti.
Yeni çalışmada ekip, Huntington hastalığı olan 11 kişiden alınan neokorteks örneklerindeki 125.000’den fazla hücreyi inceledi. Sonuçlar, kortikal hücrelerde de HTT geninin yaklaşık 150 tekrar eşiğini aşmasından sonra değişimlerin başladığını gösterdi. Ancak neokorteks hücreleri bu eşiğe çok daha yavaş ulaştı; bu nedenle hücrelerin çoğu toksik düzeye varmadı.
Neokortekste süreç daha yavaş ilerliyor
Araştırmacılara göre bu farklı hız, hastalığın beynin değişik bölgelerinde neden farklı şiddette etkiler yarattığını açıklayabilir. Çalışmanın ortak ilk yazarlarından Seva Kashin, tek bir mekanizmanın birden fazla beyin bölgesinde etkili olmasının, daha önce birbirinden farklı görünen patolojileri açıklayabildiğini söyledi.
Bilim insanları ayrıca HTT mutasyonunun, neokorteksteki hücrelerde striatumdakinden farklı gen ifade değişiklikleri yarattığını da ortaya koydu. Bu durum da Huntington hastalığının beyin içinde neden değişken etkiler gösterdiğine dair başka bir açıklama sunuyor.
Nükleer kapanımlar ne anlama geliyor?
Çalışmanın odaklandığı bir diğer gözlem, Huntington hastalığı olan bazı hücrelerde görülen ve çekirdek içinde biriken Huntingtin protein kümeleri oldu. Nükleer kapanımlar olarak adlandırılan bu yapılar için yıllardır zararlı mı, önemsiz mi yoksa koruyucu mu oldukları tartışılıyordu.
Yeni bulgulara göre bu kapanımlar hem striatal hem de kortikal hücrelerde görüldü, ancak yalnızca 150’den çok daha fazla HTT tekrarına sahip ve henüz ölmemiş hücrelerde ortaya çıktı. Bu hücrelerde gen ifadesi de son derece anormaldi. Çalışmanın ortak ilk yazarlarından Won-Seok Lee, nükleer kapanımların bir nöronun ağır moleküler işlev bozukluğu yaşadığının ve hücre ölümüne yaklaşabileceğinin işareti olabileceğini söyledi.
İlaç geliştirme çalışmaları için yeni işaret
Genel sonuçlar, tekrar genişlemesini yavaşlatmayı ya da durdurmayı hedefleyen Huntington ilaçlarının yalnızca striatumda değil, neokortekste ve muhtemelen beynin başka bölgelerinde de yararlı olabileceğini gösteriyor. Bu yaklaşım, motor, bilişsel ve diğer belirtileri etkileyen süreçlere karşı daha geniş bir koruma sağlayabilir.
Sabina Berretta, ortak kıdemli yazar olarak, ortak hastalık mekanizmasını göstermenin yeni tedavi girişimlerinin doğru yönde ilerlediğine işaret ettiğini belirtti. Berretta ayrıca çalışmanın, beyin bağışçıları ve ailelerinin katkıları olmadan mümkün olmayacağını vurguladı.
Çalışma kısmen CHDI Foundation, Ludwig Neurodegenerative Disease Seed Grants Program at Harvard Medical School, Harvard Medical School Department of Genetics ve National Human Genome Research Institute of the National Institutes of Health tarafından desteklendi. Araştırmada ayrıca Harvard Brain Tissue Resource Center ve Howard Hughes Medical Institute bağlantılı isimler yer aldı.
